Santa Cruzin piirikunta on Yhdysvaltojen Kalifornian osavaltiossa sijaitseva piirikunta. Sen väkiluku oli 275 897 vuonna 2017 ja sen pinta-ala on 1 570 neliökilometriä. Piirikunnan hallintokeskus Santa Cruz on myös sen suurin kaupunki.
Piirikunnan asukkaista 57,6 prosenttia on valkoisia, 33,5 prosenttia latinalaisamerikkalaisia ja 4,86 prosenttia aasialaisia. 32,4 prosenttia puhuu myös muita kieliä kuin englantia. 89,7 prosenttia asukkaista on Yhdysvaltain kansalaisia. Piirikunnan väestön keski-ikä on 37,4 vuotta.